從基韋斯特回到芝加哥,就像是從桑拿房直接跳進了冰窖。
僅僅過了兩天,林允寧鼻樑上被佛羅里達烈日曬脫的一層皮還沒掉乾淨,就被來自程新竹的一通電話喊到了實驗室。
推開那扇貼着生物危害標誌的門,一股混雜着培養基和消毒水的獨特味道撲面而來。
程新竹沒有像往常一樣風風火火地在實驗臺之間穿梭。
她坐在顯微鏡前,背對着門口,那個標誌性的麻花辮此刻有些歪斜地搭在肩膀上,整個人散發着“懷疑人生”的低氣壓。
安迪?勞林,那位拿着高薪的博士後,此刻像個犯了錯的小學生一樣縮在角落,雙手插在白大褂的兜裏,眼神飄忽,不敢看操作檯。
林允寧把揹包往椅子上一扔,拉了把轉椅滑到她身邊,吸了吸鼻子,“怎麼?又出現問題了?”
“問題很嚴重,”
程新竹沒有回頭,聲音聽起來像是嘴裏含了一塊黃連,“細胞毒性實驗沒過,咱們辛辛苦苦合成出來的AD-01,連第一步都沒邁出去。”
她往旁邊讓了讓,指着目鏡:“你自己看。”
林允寧湊到目鏡前。
視野裏是一片原本應該生機勃勃的大鼠海馬神經元細胞。
但現在,它們看起來像是剛剛經歷了一場浩劫。
原本舒展的、像樹枝一樣漂亮的突觸全部斷裂、皺縮。
更刺眼的是,視野裏佈滿了藍色的斑點??那是臺盼藍染色劑。
活細胞會把這種染料排出去,只有細胞膜破裂的死細胞,纔會被染成藍色。
這是一片藍色的亂葬崗。
“這是AD-01組?”
林允寧抬起頭,眉頭微微皺起。
“對照組活蹦亂跳,只有加了AD-01的這組,死得整整齊齊。”
程新竹疲憊地揉了揉太陽穴,“我一開始以爲是安迪操作失誤,把培養基配錯了或者染了菌。所以我把他趕到一邊,自己重新做了一遍。”
她指了指顯微鏡,“結果你也看到了。只要AD-01的濃度超過10微摩爾,神經元就開始大面積死亡。
“我們的‘救命藥”,比砒霜還要毒。”
林允寧沉默了。
他打開隨身攜帶的ThinkPad,調出了Aether的後臺數據。
“不應該啊。”
他盯着屏幕上的分子模型,“AD-1分子的核心結構,也就是那個苯環骨架,在毒理學預測模型裏是綠燈。PEG鏈也是生物惰性的,FDA批準過很多次了。兩個無毒的東西拼在一起,怎麼就成劇毒了?”
“你也說了,這是兩個東西拼在一起。”
程新竹突然伸手,按住了林允寧想要敲擊鍵盤的手。
“別算你的結合能了,林大科學家。這次不是物理問題,是化學問題。”
她站起身,走到旁邊的白板前,那是她這幾天思考的戰場。
“你想想看,PEG鏈是什麼?”
她在白板上畫了一個代表藥物分子的圓球,然後在後面畫了一條長長的波浪線。
“這是一條長鏈高分子。在微觀世界裏,它不是靜止的。在熱運動的驅動下,這條鏈子會像一條瘋了的鞭子一樣,在溶液裏瘋狂地甩動、旋轉。”
程新竹模仿着鞭子抽打的動作,揮了揮手。
“爲了讓AD-1溶解,我們選用了分子量2000的PEG鏈。這對一個小分子藥物來說,太長了,太重了。”
她看着林允寧,眼神篤定:
“當藥物分子靠近細胞膜的時候,這條巨大的‘尾巴”並沒有老實待着。它在不停地抽打細胞膜,通過物理摩擦和空間位阻,硬生生地把磷脂雙分子層給'''爛了。”
林允寧愣了一下。
這確實是盲區。
Aether的計算模型是基於靜態結構或者短時間的動力學模擬,很難捕捉到這種大尺度高分子在長時間熱運動下對細胞膜的機械損傷。
這就好比你給一輛賽車裝了個巨大的降落傘當剎車,結果車跑起來的時候,降落傘把後面的路燈全給掛倒了。
“它是被‘揍'死的,不是被毒死的。”
林允寧總結道,“所以我們現在面臨一個死循環:不加PEG,藥物不溶於水,是個廢物;加了PEG,藥物溶於水,但是個殺手。”
“沒錯,我們要麼造一塊磚頭,要麼造一把錘子。”
程新竹攤開手,“這是個死局。”
實驗室裏安靜下來,只有恆溫培養箱發出嗡嗡的低鳴。
林允寧看着白板上那個帶着長尾巴的圖畫,手指輕輕敲擊着桌面。
物理損傷......機械效應......
“既然是物理問題,那就得用工程學的方法解決。”
林允寧剛想說點什麼關於流體力學或者結構優化的想法,程新竹卻忽然打斷了他。
“我有辦法了。”
程新竹的嘴角突然勾起一抹狡黠的笑,之前的頹廢一掃而空。她拿起板擦,把那個“鞭子”擦掉了一半。
“化學的問題,還得用化學來解。”
她拿起紅色的馬克筆,在藥物分子和PEG長鏈的連接處,畫了一個大大的紅叉。
“我們不需要讓這條鏈子一直跟着藥物進入細胞內部。它的任務,只是充當一張船票,負責把AD-1分子運送到細胞門口。”
她在那個連接點上畫了一個剪刀的符號。
“特洛伊木馬。”
程新竹轉過身,眼睛亮晶晶地看着林允寧,“既然PEG是進門的障礙,那我們在進門的一瞬間,把它扔了不就行了?”
“你是說......可斷裂連接子(Cleavable Linker)?”
林允寧反應很快。
“BINGO!”
程新竹打了個響指,“神經元細胞和膠質細胞表面,富含一種特定的酶??組織蛋白酶B(Cathepsin B)。這種酶在細胞外基質和溶酶體裏活性很高,但在血液裏活性很低。”
她在白板上飛快地畫出了一個新的化學結構。
在AD-1分子和PEG鏈之間,她插入了一個由兩個氨基酸組成的短肽鏈:
纈氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)。
“這是一個智能開關。”
程新竹用筆尖點着那個短肽鏈,“在血液裏運輸的時候,這個連接子非常穩定,PEG鏈穿着救生衣,保護藥物不沉澱。
“但是,一旦藥物接觸到神經元表面,或者被細胞內吞進入溶酶體,組織蛋白酶B就會像一把精準的剪刀,“咔嚓”一下,切斷這個肽鍵。”
她雙手一攤,做了一個爆炸的手勢:
“PEG鏈脫落,完成使命滾蛋。AD-1分子恢復自由身,利用它的脂溶性,像個幽靈一樣直接穿過細胞膜,鑽進細胞內部去鎖死hERG通道或者結合Tau蛋白。
“完美潛入,毀屍滅跡。”
林允寧看着白板上那個精巧的設計,又看了看一臉得意的程新竹。
這是一種純粹的化學美感。
利用生物體內的環境差異,把分子變成了一臺可編程的納米機器。
在這方面,即使是擁有系統的他,也不得不承認,術業有專攻。
“厲害。”
林允寧由衷地豎起了大拇指,“這個設計,Aether累死算不出來。這是屬於藥理學家的直覺。”
“那是,不然本小姐這十幾年的書白讀了?”
程新竹昂起下巴,像只驕傲的小孔雀,“合成路線也不難,這幾天我就住實驗室了。最多一週,我就把這匹木馬給你造出來。”
有了方向,剛纔那種令人窒息的低氣壓瞬間消散。
程新竹立刻恢復了那股瘋魔勁兒,轉身就開始翻找試劑瓶,嘴裏還哼着不成調的寶島小調兒。
林允寧看着她的背影,笑了笑,收拾好東西準備離開。
這裏是她的戰場,他只需要負責提供彈藥和後勤就夠了。
剛走出戈登中心的大門,口袋裏的手機震動了一下。
是方雪若。
“喂?雪若姐,如果是問度假的報銷單,我已經簽字了......”
“不是報銷的事。”
電話那頭,方雪若的聲音聽起來有些凝重,甚至帶着一絲緊繃,“允寧,你看今早的美股大盤了嗎?”
“沒看,我又不炒股票。”
林允寧緊了緊衣領,頂着風往宿舍走。
“那你現在最好看一下。”
方雪若頓了頓,“輝瑞的股價,在開盤後的兩個小時內,逆勢上漲了4.5%。而且交易量異常放大。”
“這說明什麼?他們新藥賣得好?”
“應該是PX-117肯定有了突破性進展。”
方雪若的聲音冷了下來,“華爾街的狗鼻子比誰都靈。輝瑞既然願意給咱們付那麼大一筆授權費,說明他們對PX-117非常有信心。
“而且,在幾個大投行和基金的內部研報上,已經有流言傳出來了。說輝瑞掌握了一種‘上帝視角”的篩選技術,即將復活一大批之前被判死刑的藥物管線。”
林允寧停下了腳步。
芝加哥的風很冷,但他感覺手心微微有些出汗。
“他們怎麼知道的?有人泄密了?”
“除了輝瑞內部,沒人知道細節。但對沖基金那些人,最擅於挖掘這種內幕消息。順着線索找到我們以太動力並不算稀奇。但這都不是關鍵。”
方雪若深吸了一口氣,“關鍵是,我們被盯上了。允寧,以太動力不再是個悶聲發大財的小作坊了。接下來的日子,恐怕不會太清靜。”
林允寧抬頭看了看灰濛濛的天空。
“那就讓他們來。”
他對着電話說道,語氣平靜,“反正我們的特洛伊木馬,已經快要進城了。’